Fue creada en 1921 como una aerolínea de transporte de correos y pasajeros, cuyos creadores fueron Lody A. Winship, Elmer Hammond, Harry Lawson y Mario Bulnes, siendo su primer avión un Lincoln Estándar Nebraska Aicraft Co., cuya primera ruta fue Ciudad de México-Tampico. Tiempo después el mismo Charles Lindbergh estuvo muy presente en la compañía efectuando él mismo vuelos de esta y participando en la estructuración de la misma.Formó parte del consorcio de Pan American Airways hacia 1940 y actualmente pertenece al Grupo Posadas desde diciembre de 2005.
Esta aerolínea es reconocida por su servicio, puntualidad, ,confiabilidad, calidad, seguridad y experiencia; y cubre destinos nacionales e internacionales. En ocasiones ofrece vuelos chárter. La mayoría de sus pilotos participan en el Colegio de Pilotos Aviadores de México. A.C.
Es la cuarta aerolínea más antigua de todo el mundo después de KLM, Avianca y Qantas, lo cual es un indicativo de sus casi 85 años de experiencia. Con Mexicana, México entró poco a poco en la nueva tecnología aeronáutica, por ejemplo la entrada en servicio de cuatrimotores como los DC-6 y DC-7; y posteriormente con la llegada de la era del jet, Mexicana introdujo los De Havilland Comet y los DC-10,los B727 además de un DC-8 para servicio de carga. Cabe señalar que en los años 1970 y posteriores, Mexicana fue el mayor operador de aeronaves Boeing 727 fuera de E.U.A., hasta el 31 de mayo de 2003 cuando estos aviones fueron retirados del servicio. Es la segunda aerolínea más antigua de América Latina (después de Avianca que es la primera en América y la segunda en el mundo en ser fundada). Para celebrar sus 85 años, comenzó la publicación de un libro de gran calidad en contenido historico, hemerográfico y fotografico que narra a gran detalle la historia de esta gran empresa.
Desde la compra por Grupo Posadas, el servicio se ha visto mermado por una serie ahorros mal entendidos, lo cual repercute en la imagen ante los usuarios. Gran parte de sus rutas nacionales se operan ahora con su aerolínea de bajo costo Click, permitiendo restructurar sus rutas internacionales con los equipos mas avanzados de la flota. En Octubre de 2006 se realizaron convenios con 3 de sus 4 sindicatos y sus trabajadores de confianza, bajo la premisa de reducir sus gastos en los próximos tres años en más de 1.600 millones de dólares, monto que destinará a comprar 40 aviones.
